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2020

01.13

选择一线抗病毒药物进行治疗为什么特别重要?

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临床上经常有患者提出这样的问题:口服抗病毒药物既然需要长期服用,是否应将最好的药物留到最后以防万一?


这种观念是十分错误的!初治患者如果一开始使用了已经淘汰的容易耐药的药物,只会成百上千倍地增加这种“万一”的机会。目前被各国指南推荐的一线抗病毒药物是替诺福韦二吡呋酯、恩替卡韦和丙酚替诺福韦,其他的诸如拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定都已经因为疗效较差和耐药率较高,完成了他们的历史使命。


1、耐药会导致肝内炎症纤维化进展

有研究表明:拉米夫定第 1、2、3、4 年耐药变异发生率分别为 14%、38%、49%和 66%;替比夫定略优于拉米夫定,但总体耐药率仍很高;阿德福韦酯第 1、2、3、5 年耐药率分别为 0%、1.6%、3.1%和 29%;恩替卡韦 5 年累积耐药率 1.2%;替诺福韦酯未检测到临床确证的耐药位点。其中,拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定因为耐药屏障低(一个位点突变即耐药),是容易耐药的药物。


如果初治患者一开始选用了容易耐药的口服抗病毒药物,待到 HBV DNA 反弹、肝酶骤升时再换药进行挽救治疗,此时肝内已经出现了明显的炎症活动,不少患者甚至因为这样的炎症反复出现肝功能失代偿的表现,这种让自己的肝脏去“试错”的选择无疑是得不偿失的。



2、交叉耐药会影响挽救治疗药物的疗效


刚才我们提到,初治使用恩替卡韦 5 年累积耐药率仅 1.2%,因此恩替卡韦是非常不容易耐药的药物,但是,我们必须提醒大家,已经发生拉米夫定(替比夫定)耐药的患者换用恩替卡韦治疗不仅疗效会大大打折扣,而且 5 年的累积耐药发生率高达 51%!为什么?因为拉米夫定(替比夫定)与恩替卡韦交叉耐药! 最近北京 302 医院的徐东平教授也在国际大会上报道提到,阿德福韦酯的 181 耐药位点也与恩替卡韦交叉耐药!


大家可以这样设想,如果一位患者先使用拉米夫定,发生了耐药,又换用阿德福韦酯治疗,继续发生了阿德福韦酯耐药,即使随后换用一线的恩替卡韦,也可能迅速出现恩替卡韦耐药,只能加用替诺福韦挽救治疗。这类患者岂不是非但不能“以防万一”反而走到了“最后一步”?事实上,这就是我国大多数多药耐药患者曾经经历过的耐药历程。但他们的经历可以理解,因为他们开始抗病毒治疗的时候一线药物并未上市,他们已经使用上了当时最好的选择。但如今,一线药物已达三种,我们就不要自己给自己制造交叉耐药的机会了!



3、初始选择较强低耐药的药物,才是根本。


要知道,只要病毒在复制,就可能存在变异。启动抗病毒治疗后,如果病毒DNA 水平下降很慢,复制仍就会很活跃,发生耐药变异的机率自然会大大升高, 这就是抗病毒能力较弱的二线药物容易发生耐药的根本原因之一。


而替诺福韦二吡呋酯、恩替卡韦和丙酚替诺福韦抗病毒能力极强,能够在短时间内迅速将 HBV DNA 降低到检测不到的水平,没有复制自然就不会有耐药突变产生,耐药的几率也就极低。


最后再次强调,不要让肝脏去“试错”!不要自己给自己制造“交叉耐药”!一开始抗病毒就应该使用一线药物,没有病毒复制就没有耐药,长期稳定维持HBV DNA 阴性、持续保持肝酶正常,才能真正改善和逆转肝内的炎症和纤维化水平,降低远期肝硬化和肝癌的发生率。

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